Lord Beckett sbarca ai Caraibi per arrestare Will ed Elizabeth, rei di aver aiutato il pericoloso Jack Sparrow a fuggire dalla forca, e condannarli a morte. L'unico modo per salvarsi è che Will trovi il Capitano Sparrow e lo convinca a cedergli la sua preziosa bussola, per barattarla con la propria libertà. Ma Jack, alle prese con una tribù di antropofagi su un'isola deserta, cerca di volgere a proprio vantaggio le cose - come al solito - e coinvolge i vecchi amici in una pericolosa ricerca di anime perdute, cuori pulsanti e misteriosi forzieri, funestata da una terribile maledizione, quella di Davy Jones e del suo Olandese Volante. Sparrow aveva promesso la propria anima in cambio della possibilità di essere capitano della Perla Nera, ma ora deve pagare il suo debito. Con 100 anime. Oppure riuscire a trovare il forziere dove la leggenda narra che Davy Jones abbia chiuso il proprio cuore dopo una terribile delusione d'amore. Tutte le strade, di tutti i protagonisti, verranno ad incrociarsi proprio su questo forziere.